国内创新升级爆发,创新浪潮助推CRO/CDMO行业加速蜕变

2020-02-18



新药研发困局:反摩尔定律不断推高新药研发难度。新药研发是一项大资金、长周期和高风险的投资。在从上世纪50年代开始,制药工业新药开发投入回报比走出一条“反摩尔(Eroom’s)”定律曲线,即:每10亿美元上市新药的数目,每10年向下翻一番。上世纪60年代,投入10亿美元可以上市大约10个新药,到了本世纪初,仅能收获1个新药,到2019年平均10亿美元已不足支持一个新药的开发。




研发风险提升,投资回报率下降。新药研发成本不断上升,但从新药的平均销售峰值预期来看,2019年峰值预期3.76亿美元,远低于2010年的8.16亿美元,所以新药研发投资回报不断下降。据德勤数据统计,2019年全球TOP12制药巨头在研发上的投资回报率下降至1.8%。



专利悬崖威胁不断加大。根据Evaluate  Pharma统计,2018年到2022年预计将有1590亿美金的药物市场面临专利悬崖的挑战,原研厂商造成的损失预计为820亿美元。为了减小专利悬崖对销售额的冲击,药企一方面需要不断拓展新药管线,保证产品迭代速度。另一方面则需要降低研发生产成本,尽量减少专利到期后利润的下降。而更为重要的是,一款新药假设其专利保护时间为20年,除去药物研发时间10-15年,留给企业上市之后的时间仅剩5-10年。因此,将更多研发分拆、外包,不仅可以节约成本,更为重要的是,能够极大的提升药物研发效率,缩短研发时间,为产品上市之后的专利保护留存更长时间。



随着产业资本的涌入、研发生态的不断完善以及大型制药企业研发成功率下降,小型生物技术公司近年来快速崛起,越来越多的中小型生物技术公司乃至个人创业者,正成为医药创新的重要驱动力。


根据Frost&Sullivan统计,2017年全球小型制药企业数量达到7454家,占制药公司总数的76%,而FDA批准新药数据的39%来自于中小型制药公司。该机构预测2022年小型制药公司数量将达到13523家,占据制药公司总数的80%,FDA批准新药的47%将来自于小型制药公司。但小型制药公司或初创型公司通常在某些细分领域拥有科学技术优势,无法全流程覆盖新药研发的所有阶段,且没有充足的时间或资本进行研发期间实验室和生产设备的充足投入,CRO/CDMO服务公司可有效解决创新企业研发痛点。



声誉、规模和项目推进速度是核心考量指标。对于大型医药跨国企业而言,研发外包一般会选择从临床II期开始将在研产品的工艺研发和生产外包,并对整个项目流程进行有效掌控管理。由于新药研发成本和周期的加长,企业对财务成本的控制愈加敏感,外包比率也将进一步增加,并对合作外包商的管理合规、技术能力和经验规范要求较高,一般会选择较为熟悉的合作伙伴或经常承接大型项目的外包商。


而对于中小型企业,尤其是一些biotech公司,大多属于科技创新型轻资产公司,产品管线也都处于研发阶段,并专注于某一类药物的开发。限于人员经验有限,同时没有大型企业的规模效应,所以中小型企业往往从新药的临床前阶段就开始整体外包,因此更倾向于研发生产一站式服务平台以保证前后阶段的衔接和上市成功率。对合作商的一体化研发能力、项目推进速度要求较高。



医药研发外包服务组织最早出现于20世纪70年代的美国,80年代随着法规对新药研发管理进一步规范,包括GLP/GCP制度的建立,在美国、欧洲和日本迅速发展,产业分工趋势渐显,90年代后行业分工深度融合,产业规模不断成型,尤其是大批仿制药上市后,跨国药企在面对仿制药低价冲击下,进一步加大了新药的研发力度,作为制药产业链中不可缺少的环节,发展进入了新阶段。昆泰、Parexel、PPD相继上市。进入2000年随着美市科技泡沫破灭,行业产能出现过剩,价格战出现。而同一时刻,行业内并购整合快速推进。2005年后随着创新Biotech渐成创新主要玩家,以及金融危机后MNCs加大研发力度,Biotech融资能力恢复,产业进入了持续的创新整合期。



医药研发外包渗透至新药研发各阶段。CRO服务范围覆盖了药物研发过程的各个阶段,根据阶段不同可分为临床前CRO和临床CRO。


临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务,其中化合物研究服务包括靶标选择、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发;临床前研究服务服务包括药代动力学、药理毒理学、动物模型等。


临床试验CRO主要以临床研究服务为主,包括I至IV期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全监测等。



以客户需求为基础,业务模式各有侧重。目前CRO存在四种商业模式:传统模式、创新型模式、结果导向型模式、风险共担模式。


“传统模式”的CRO企业依据合同收取研发服务费用,不承担研发失败风险,这种模式现在已经不是主流模式;


“创新型模式”和“结果导向型模式”会设置“里程碑”,前者即按照合同进度付费,在付费时间上有所突破,比如完成某一阶段之后药企向CRO支付相应比例的服务费;后者并根据进度,如果提前完成CRO会获得超额奖励,推迟完成则相应减少服务费,客户只关注结果,CRO需承担一定程度的研发失败的风险;


“风险共担模式”为最新模式,CRO企业更深入地参与到新药研发的项目中,与药企共担风险、共享收益,主动承担风险并分享更多的回报。


CMO侧重药物商业化阶段制药工艺开发和制备,包括化学或生物合成的原料药生产、中间体制造:工艺开发、配方开发、临床试验用药等一系列服务。同时随着CMO行业的不断成熟,企业将自有高技术附加值工艺研发能力及规模生产能力深度结合,并可通过临床试生产、商业化生产的供应模式深度对接药企的研发、采购、生产等整个供应链体系,以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出,形成技术与资本复合密集型的CDMO(合同研发生产外包组织,Contract Development Manufacture Organization)模式。



医药研发生产外包得益于产业分工进一步细化而来,是行业发展到一定阶段后的必然结果。作为产业链的重要补充,CRO/CDMO的发展极大的促进了整个医药行业研发进展,不仅有力补充了大型药企的研发工作,更直接促进了小型创新药研发企业的快速崛起。



CRO以其专业化的研究团队,可以使新药研发的资金投入和潜在风险在该行业的整条产业链上得到分散,有助于降低制药企业的研发成本及缩短研发时间,从而加快新药审批及上市速度。一个新药的研发过程中临床试验费用占到整个研发过程的70%,而通过外包企业开展临床试验,可以节省25%的研发时间,大大提高了研发效率,节省了时间成本。


CMO则能显著降低制药企业的生产成本,提高生产效率。据Chemical Weekly 统计,生产环节占原研药全部成本的30%左右。在固定资产投入方面,CMO 模式能够帮助制药公司减少新产能建设,降低公司的固定资产成本;此外CMO 车间一般是多功能的,不仅实现本身产能的充分利用,同时能够满足制药企业的要求,定制化灵活生产,从而能够提高效率,节约制药企业成本;CMO模式使得制药公司人员无需耗费大量人力资源在生产工艺方面,如果放在有明显人口的政策优势的新兴国家的CMO 企业,人力成本还将进一步降低40-60%以上,能够减少12%-15%的总成本。此外,采用CMO模式还能帮助制药企业节约认证,监管审计等各项费用。


随着中国老龄化加剧带来的用药市场持续扩容,中国已经成为世界第二大单一医药消费市场,根据Frost & Sullivan预测,2021年中国医药消费总规模有望超过欧盟五国。根据Citeline发布的报告,世界各主要医药研发国家中,2015年中国对全球医药创新的贡献在已上市和上市前产品中分别占比2.5%,4.1%,正处于第三梯队向第二梯队奋发的进程中。



2018年全球医药研发投入已达到了1740亿美元,预计2023年达到2168亿美元,CAGR=4.5%。2018年中国医药研发投入174亿美元,占同期全球医药研发投入总金额的10.0%。预计至2023年,中国医药研发投入预计将达到493亿美元,2018-2023年CAGR=23.1%,占同期全球医药研发投入总金额的比例将提升至22.7%。



根据Frost  & Sullivan数据,目前全球药物研发外包服务市场规模已由2014年的400亿美元增至2018年的579亿美元,年复合增长率为9.7%,预期2023年将达到952亿美元,年复合增长率为10.5%。全球生产外包服务市场规模由2014年的179亿美元增至2018年的268亿美元,年复合增长率为10.7%,预期2023年将达到518亿美元,年复合增长率为14.1%。


全球药物研发外包服务市场渗透率预期有望进一步提升。根据Frost & Sullivan数据,全球药物研发外包市场渗透率由2014年的32.6%增至2018年的37.2%,预期将于2023年进一步增至48.0%。其中,药物发现服务的渗透率由2014年的28.8%增至2018年的35.2%,预期将进一步增至2023年的42.5%;临床前及临床开发服务的渗透率由2014年的33.7%增至2018年的37.7%,预期将进一步增至2023年的49.3%。



根据Frost & Sullivan数据,中国研发外包服务市场规模已由2014年的21亿美元增至2018年的59亿美元,年复合增长率29.2%,预期于2023年增至214亿美元,年复合增长率约为29.6%。中国生产外包服务市场规模由2014年的12亿美元增至2018年的24亿美元,年复合增长率19.8%,预期于2023年进一步达到85亿美元。


中国药物研发外包服务市场渗透率提升将高于全球增速增长。Frost  & Sullivan统计及预测,中国药物研发外包服务市场渗透率已由2014年的27.4%增至2018年的35.8%,预计将以高于全球增速的水平进一步于2023年增至49.3%。



全球CRO 行业是一个充分竞争的市场,据Business Insights统计及相关公开信息显示:截至2015年底全球共有存续CRO公司达1000多家,其中大型的CRO公司主要集中在欧美地区,主要的市场参与者包括QuintilesIMS(昆泰艾美仕)、Covance(科文斯,被LabCorp收购)、Parexel(精鼎)、Inventive Health(已和INC 合并)、Charles River(查尔斯河实验室)、ICON(爱科恩)以及国内龙头企业药明康德等。


这些企业大多成立时间较长,凭借多年业务累积经验、自身规模和资源优势,一方面通过不断并购整合进行业务链延伸,同时也逐渐将将研发业务范围拓展至人才充足、成本较低、资源丰富的新兴市场地区,行业集中度不断提升。截止2016年底,前十大CRO 企业总计拥有56%市场份额。


医药魔方数据显示我国CRO行业TOP10企业的市场份额占比仅为40%,低于全球集中度。排名前三的药明康德、康龙化成、泰格医药市场占比分别为16.4%、6.1%、4.4%。且中国CRO细分领域中临床CRO占比仅为57%,显著低于全球水平。



随着全球CRO行业整体水平不断提高,行业竞争日益加剧,近十年来,全球龙头CRO公司在全球范围内展开的企业并购整合层出不穷,整体业务布局趋于完善。而透视全球CRO行业发展我们可以看出,多数巨头均由成立之初某一块业务,通过对各上下游领域业务拓展或者并购整合,不断打造业务的一体化,提高客户服务能力。



相较于CRO行业,CDMO行业集中度低。类似于医药产业发展格局,在全球医药外包领域,具有代表性的CDMO企业大多位于欧美发达地区,其中,美国Catalent、瑞士Lonza、德国勃林格殷格翰(BI)、荷兰DSM等是行业内的领军企业。


国内目前CDMO整体市场目前集中度也较低,竞争力较强的CDMO企业如凯莱英、合全药业、博腾股份等,市场份额较高,前六大公司占比在22%左右。目前CDMO企业业务范围主要集中在创新药起始原料、规范中间体、仿制药的中间体和原料药生产等领域,部分拥有较强技术创新和工艺优化的CDMO企业已开始将业务产业链拓展至下游的创新药原料药和制剂领域。



全球CDMO企业集中度低,市场竞争激烈,领军企业市占率逐渐下降。据Visionga统计,2015 年,Catalent凭借卓越的操作性能和无菌注射剂技术,占领全球2.7%的市场份额,位列第一,全球TOP5市占率仅为10.6%,与CRO行业相比,CDMO行业市场分散程度高,行业竞争激烈。随着医药生产外包市场需求的不断扩大,以中国、印度为首的亚洲新兴市场国家凭借成本优势迅速发展,使得欧美等高成本区域的CDMO企业市占率逐年下降,CDMO龙头Catalent、Lonza的合计市占率已由2011 年的13.54%下降至2015 年的5.2%。


自1996年MDS Pharma Service 投资设立中国首家从事药物临床研究业务的CRO起,我国CRO行业发展已有20多年。随着我国医疗产业的迅速发展,研发市场需求不断增大。国内的CRO行业从最初利用成本优势承接国外临床前CRO业务订单,到深度介入跨国公司(MNCs)研发产业链,在药物筛选阶段就进入核心供应名单,并在临床试验、样品供应和后续商业化生产上为MNCs持续提供服务。



而纵观国内龙头企业的发展历程,大多数都是以为国外大型药企做订单型CRO起家,依靠项目经验积累和产业链的深入嵌套整合不断发展壮大,目前龙头企业如药明康德等,业务营收中海外仍占据大头。尤其是临床前CRO业务,海外产业转移的趋势更为明显(除安评龙头昭衍新药外),而临床CRO中国内企业承接海外订单的规模仍然偏小。



中国进入后仿制药时代,产业新格局重塑,仿制药高毛利时代结束,促使创新外包爆发。2015年起,国家对于医药行业全产业链的改革政策出台,重塑了行业的整套监管体系。尤其是拥有定价、支付和采购权的超级医保局成立,伴随着一致性评价,2018年4+7带量采购的成功推出正式宣告仿制药原有定价体系和商业模式的终结。


带量采购政策的推出,与美国Hatch-Waxman法案相同之处在于:政策都完善了仿制药的审批流程,加速了审批速度。不同之处在于Hatch-Waxman法案是简化了流程,把更多责任交给了市场。而一致性评价是严格了审批,对存量市场进行了重新洗牌。但配合后续招采政策,得到的结果是相同的:专利过期药高毛利率时代终结,仿制药正式跨入成本加成阶段。企业和资金自然而然的流向创新。



经过近20年的发展,中国企业基本实现了CRO/CDMO全产业链的布局。CDMO行业不断向上游CRO领域延伸,CRO行业也不断向下游拓展,形成“CRO+CMO”一体化运作模式,即在新药发现早期介入,承接各阶段药企研发任务,实现各环节数据精密衔接、工艺流程整体布局,提高服务效率,保障药品质量稳定性、可持续性,增强客户黏性,进入爆发期。



我国虽是一个仿制药大国,但多为低水平重复申报; 另外,创新药的研发和生产也整体处于国际较低水平,究其根本原因是我国医药企业的创新能力不足。


2016年始,国务院先后出台了多层次药品医疗器械制度改革和医药健康产业规划等意见,如《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于促进医药产业健康发展的指导意见》、《健康中国2030 规划纲要》、《十三五国家药品安全规划》、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等,从政策层面和执行层面鼓励研发和创制新药,提出创新驱动,开发合作的指导意见,激发制药企业的创新活力。



2015年以来,国务院、卫计委、食药监局、发改委等持续密集发布医药产业相关政策改革,并在构架政府部门架构改革中推出医保局单位,政策从多个维度推进创新产业升级。


本土创新快速崛起,研发主体、研发方式更加多元化。既有研发市场一体化的传统大型综合药企如恒瑞、丽珠,也有传统企业转型创新药的如亿帆、科伦,或者以融资为主要研发驱动的初创型生物技术公司。研发模式也多元化。


MAH制度实现上市许可与生产许可“分离”,加速商业化订单承接利好CMO。上市许可证只授予药品上市申请人,上市许可持有人可以自行生产,也可以将产品委托给具有条件的生产企业生产。MAH 制度的实施,使得很多药品研发的科研机构和企业专注于新药前期的开发,将一部分非核心的研发、开发过程中用药以及后期商业化生产则会委托给CMO企业去完成。MAH 实施之后,本土的药品研发机构将迸发出极大的CMO需求,有利于我国CMO企业提升订单质量,承接更高级的医药终端产品,从而继续推动中国CMO行业高速发展。



经过近年来行业的高速发展,国内的部分龙头CRO公司已经走过了单纯的订单外包阶段。而随着国内创新快速崛起,对CRO行业服务能力提出了更多的挑战。CRO公司依靠技术创新、合作模式升级,全方位外包服务三发驱动,不断进入打造专业开放的研发赋能平台阶段,CRO行业正在经历从科技到模式的全面升级阶段。


CRO行业拥有全球领先的新药研发平台和丰富的尖端项目经验,处在医药研发科技发展的前沿风口。凭借在新药研发中对行业趋势、新兴技术的深入理解,CRO公司不断强化创新技术在研发中的应用。未来随着数据驱动和技术驱动打破医药健康的数据壁垒,传统的医药研发也必迎来新一轮的创新高峰。例如:


一、人工智能


可以解决深层次结构相关的优化难题,通过不断的强化学习,认知算法的不断升级,利用CRO公司大量积累的药物研发数据、文献,可以有效的加快研发速度,提高研发成功率。在药物靶点分析、活性化合物筛选、晶型研发上具有非常大的应用前景。目前药明康德已经通过股权投资介入到人工智能领域,投资公司包括Insilico  Medicine 和Verge Genomics,致力于新药研发、ALS及帕金森患者优化治疗。


二、DNA编码库应用于化合物筛选


DNA编码化合物库合成及筛选技术是当前新药研发的前沿领先科技,企业通过对DNA编码化合物库(DEL)的设计、合成和筛选为核心的技术平台,采用结构多样的分子作为骨架,合成了结构新颖多样,具有优秀的潜在成药性的DNA编码化合物库分子。通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息;重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化,得到新药苗头化合物。例如药明康德在药物发现服务方面,公司充分发挥自身化学合成及化合物筛选的能力,建设了DNA编码化合物库,目前化合物库分子数量超过800亿个。该化合物库有助于加快靶点验证和苗头化合物鉴定,提高新药研发效率并降低成本。



三、自动化实验室搭建


CRO作为服务外包行业是典型的高技术人才密集型行业,人力成本随着行业景气度提升而不断提高。随着技术进步和成本考量,实验室自动化程度也在不断提高,尤其是对于规模化效应较高的医药服务外包行业,自动化的威力将更加巨大。伴随着需求的提升,实验室自动化也正在从检测自动化,不断拓展到基因组学、蛋白质组学研究。目前国内CRO龙头企业如药明康德等,均在不断提高实验室的自动化水平。


四、连续化学技术


对于CMO企业,连续反应贯穿订单从小试、中试到商业化生产,技术难度较高,尤其是对于一些高危化学反应中,该技术可节省反应中的物料转移、实验处理,自动化控制更优,反应稳定性更好且有利于规模化生产。



各种新药研发创新技术的应用,极大的提升了行业的内在价值,未来技术革新有望应用于生物标记物的筛选、基因技术,甚至研发数据云计算平台的搭建,这将重新定义CRO行业的产业价值。CRO龙头企业具有更为敏锐的产业洞察力,更加准确的预测行业的科技发展和新兴研发趋势,能够比单一的研发企业更早进行新科学技术的布局,这一点类似于遍布于全国的链家门店,综合的房市数据是最客观且最具指引性。CRO龙头企业通过规模庞大订单经验的累计,使得对新药研发的热点方向、各种靶点的竞争格局、产业发展的精确趋势、新药研发新技术发展方向总能领先产业进行布局。


CRO公司作为创新研发的行业端口,公司在产业资源禀赋上具优势、对行业发展趋势更为了解,不仅通过合作可以对创新企业进行全方位的辅导,更可以通过项目融资、股权融资的方式绑定具有技术优势的创投企业,补充自身技术、分享创新红利。


未来行业依托平台打造医药需求多领域覆盖,将不仅仅是订单服务型企业,更是绑定了整个新药研发生态。


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2020-02-18



新药研发困局:反摩尔定律不断推高新药研发难度。新药研发是一项大资金、长周期和高风险的投资。在从上世纪50年代开始,制药工业新药开发投入回报比走出一条“反摩尔(Eroom’s)”定律曲线,即:每10亿美元上市新药的数目,每10年向下翻一番。上世纪60年代,投入10亿美元可以上市大约10个新药,到了本世纪初,仅能收获1个新药,到2019年平均10亿美元已不足支持一个新药的开发。




研发风险提升,投资回报率下降。新药研发成本不断上升,但从新药的平均销售峰值预期来看,2019年峰值预期3.76亿美元,远低于2010年的8.16亿美元,所以新药研发投资回报不断下降。据德勤数据统计,2019年全球TOP12制药巨头在研发上的投资回报率下降至1.8%。



专利悬崖威胁不断加大。根据Evaluate  Pharma统计,2018年到2022年预计将有1590亿美金的药物市场面临专利悬崖的挑战,原研厂商造成的损失预计为820亿美元。为了减小专利悬崖对销售额的冲击,药企一方面需要不断拓展新药管线,保证产品迭代速度。另一方面则需要降低研发生产成本,尽量减少专利到期后利润的下降。而更为重要的是,一款新药假设其专利保护时间为20年,除去药物研发时间10-15年,留给企业上市之后的时间仅剩5-10年。因此,将更多研发分拆、外包,不仅可以节约成本,更为重要的是,能够极大的提升药物研发效率,缩短研发时间,为产品上市之后的专利保护留存更长时间。



随着产业资本的涌入、研发生态的不断完善以及大型制药企业研发成功率下降,小型生物技术公司近年来快速崛起,越来越多的中小型生物技术公司乃至个人创业者,正成为医药创新的重要驱动力。


根据Frost&Sullivan统计,2017年全球小型制药企业数量达到7454家,占制药公司总数的76%,而FDA批准新药数据的39%来自于中小型制药公司。该机构预测2022年小型制药公司数量将达到13523家,占据制药公司总数的80%,FDA批准新药的47%将来自于小型制药公司。但小型制药公司或初创型公司通常在某些细分领域拥有科学技术优势,无法全流程覆盖新药研发的所有阶段,且没有充足的时间或资本进行研发期间实验室和生产设备的充足投入,CRO/CDMO服务公司可有效解决创新企业研发痛点。



声誉、规模和项目推进速度是核心考量指标。对于大型医药跨国企业而言,研发外包一般会选择从临床II期开始将在研产品的工艺研发和生产外包,并对整个项目流程进行有效掌控管理。由于新药研发成本和周期的加长,企业对财务成本的控制愈加敏感,外包比率也将进一步增加,并对合作外包商的管理合规、技术能力和经验规范要求较高,一般会选择较为熟悉的合作伙伴或经常承接大型项目的外包商。


而对于中小型企业,尤其是一些biotech公司,大多属于科技创新型轻资产公司,产品管线也都处于研发阶段,并专注于某一类药物的开发。限于人员经验有限,同时没有大型企业的规模效应,所以中小型企业往往从新药的临床前阶段就开始整体外包,因此更倾向于研发生产一站式服务平台以保证前后阶段的衔接和上市成功率。对合作商的一体化研发能力、项目推进速度要求较高。



医药研发外包服务组织最早出现于20世纪70年代的美国,80年代随着法规对新药研发管理进一步规范,包括GLP/GCP制度的建立,在美国、欧洲和日本迅速发展,产业分工趋势渐显,90年代后行业分工深度融合,产业规模不断成型,尤其是大批仿制药上市后,跨国药企在面对仿制药低价冲击下,进一步加大了新药的研发力度,作为制药产业链中不可缺少的环节,发展进入了新阶段。昆泰、Parexel、PPD相继上市。进入2000年随着美市科技泡沫破灭,行业产能出现过剩,价格战出现。而同一时刻,行业内并购整合快速推进。2005年后随着创新Biotech渐成创新主要玩家,以及金融危机后MNCs加大研发力度,Biotech融资能力恢复,产业进入了持续的创新整合期。



医药研发外包渗透至新药研发各阶段。CRO服务范围覆盖了药物研发过程的各个阶段,根据阶段不同可分为临床前CRO和临床CRO。


临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务,其中化合物研究服务包括靶标选择、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发;临床前研究服务服务包括药代动力学、药理毒理学、动物模型等。


临床试验CRO主要以临床研究服务为主,包括I至IV期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全监测等。



以客户需求为基础,业务模式各有侧重。目前CRO存在四种商业模式:传统模式、创新型模式、结果导向型模式、风险共担模式。


“传统模式”的CRO企业依据合同收取研发服务费用,不承担研发失败风险,这种模式现在已经不是主流模式;


“创新型模式”和“结果导向型模式”会设置“里程碑”,前者即按照合同进度付费,在付费时间上有所突破,比如完成某一阶段之后药企向CRO支付相应比例的服务费;后者并根据进度,如果提前完成CRO会获得超额奖励,推迟完成则相应减少服务费,客户只关注结果,CRO需承担一定程度的研发失败的风险;


“风险共担模式”为最新模式,CRO企业更深入地参与到新药研发的项目中,与药企共担风险、共享收益,主动承担风险并分享更多的回报。


CMO侧重药物商业化阶段制药工艺开发和制备,包括化学或生物合成的原料药生产、中间体制造:工艺开发、配方开发、临床试验用药等一系列服务。同时随着CMO行业的不断成熟,企业将自有高技术附加值工艺研发能力及规模生产能力深度结合,并可通过临床试生产、商业化生产的供应模式深度对接药企的研发、采购、生产等整个供应链体系,以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出,形成技术与资本复合密集型的CDMO(合同研发生产外包组织,Contract Development Manufacture Organization)模式。



医药研发生产外包得益于产业分工进一步细化而来,是行业发展到一定阶段后的必然结果。作为产业链的重要补充,CRO/CDMO的发展极大的促进了整个医药行业研发进展,不仅有力补充了大型药企的研发工作,更直接促进了小型创新药研发企业的快速崛起。



CRO以其专业化的研究团队,可以使新药研发的资金投入和潜在风险在该行业的整条产业链上得到分散,有助于降低制药企业的研发成本及缩短研发时间,从而加快新药审批及上市速度。一个新药的研发过程中临床试验费用占到整个研发过程的70%,而通过外包企业开展临床试验,可以节省25%的研发时间,大大提高了研发效率,节省了时间成本。


CMO则能显著降低制药企业的生产成本,提高生产效率。据Chemical Weekly 统计,生产环节占原研药全部成本的30%左右。在固定资产投入方面,CMO 模式能够帮助制药公司减少新产能建设,降低公司的固定资产成本;此外CMO 车间一般是多功能的,不仅实现本身产能的充分利用,同时能够满足制药企业的要求,定制化灵活生产,从而能够提高效率,节约制药企业成本;CMO模式使得制药公司人员无需耗费大量人力资源在生产工艺方面,如果放在有明显人口的政策优势的新兴国家的CMO 企业,人力成本还将进一步降低40-60%以上,能够减少12%-15%的总成本。此外,采用CMO模式还能帮助制药企业节约认证,监管审计等各项费用。


随着中国老龄化加剧带来的用药市场持续扩容,中国已经成为世界第二大单一医药消费市场,根据Frost & Sullivan预测,2021年中国医药消费总规模有望超过欧盟五国。根据Citeline发布的报告,世界各主要医药研发国家中,2015年中国对全球医药创新的贡献在已上市和上市前产品中分别占比2.5%,4.1%,正处于第三梯队向第二梯队奋发的进程中。



2018年全球医药研发投入已达到了1740亿美元,预计2023年达到2168亿美元,CAGR=4.5%。2018年中国医药研发投入174亿美元,占同期全球医药研发投入总金额的10.0%。预计至2023年,中国医药研发投入预计将达到493亿美元,2018-2023年CAGR=23.1%,占同期全球医药研发投入总金额的比例将提升至22.7%。



根据Frost  & Sullivan数据,目前全球药物研发外包服务市场规模已由2014年的400亿美元增至2018年的579亿美元,年复合增长率为9.7%,预期2023年将达到952亿美元,年复合增长率为10.5%。全球生产外包服务市场规模由2014年的179亿美元增至2018年的268亿美元,年复合增长率为10.7%,预期2023年将达到518亿美元,年复合增长率为14.1%。


全球药物研发外包服务市场渗透率预期有望进一步提升。根据Frost & Sullivan数据,全球药物研发外包市场渗透率由2014年的32.6%增至2018年的37.2%,预期将于2023年进一步增至48.0%。其中,药物发现服务的渗透率由2014年的28.8%增至2018年的35.2%,预期将进一步增至2023年的42.5%;临床前及临床开发服务的渗透率由2014年的33.7%增至2018年的37.7%,预期将进一步增至2023年的49.3%。



根据Frost & Sullivan数据,中国研发外包服务市场规模已由2014年的21亿美元增至2018年的59亿美元,年复合增长率29.2%,预期于2023年增至214亿美元,年复合增长率约为29.6%。中国生产外包服务市场规模由2014年的12亿美元增至2018年的24亿美元,年复合增长率19.8%,预期于2023年进一步达到85亿美元。


中国药物研发外包服务市场渗透率提升将高于全球增速增长。Frost  & Sullivan统计及预测,中国药物研发外包服务市场渗透率已由2014年的27.4%增至2018年的35.8%,预计将以高于全球增速的水平进一步于2023年增至49.3%。



全球CRO 行业是一个充分竞争的市场,据Business Insights统计及相关公开信息显示:截至2015年底全球共有存续CRO公司达1000多家,其中大型的CRO公司主要集中在欧美地区,主要的市场参与者包括QuintilesIMS(昆泰艾美仕)、Covance(科文斯,被LabCorp收购)、Parexel(精鼎)、Inventive Health(已和INC 合并)、Charles River(查尔斯河实验室)、ICON(爱科恩)以及国内龙头企业药明康德等。


这些企业大多成立时间较长,凭借多年业务累积经验、自身规模和资源优势,一方面通过不断并购整合进行业务链延伸,同时也逐渐将将研发业务范围拓展至人才充足、成本较低、资源丰富的新兴市场地区,行业集中度不断提升。截止2016年底,前十大CRO 企业总计拥有56%市场份额。


医药魔方数据显示我国CRO行业TOP10企业的市场份额占比仅为40%,低于全球集中度。排名前三的药明康德、康龙化成、泰格医药市场占比分别为16.4%、6.1%、4.4%。且中国CRO细分领域中临床CRO占比仅为57%,显著低于全球水平。



随着全球CRO行业整体水平不断提高,行业竞争日益加剧,近十年来,全球龙头CRO公司在全球范围内展开的企业并购整合层出不穷,整体业务布局趋于完善。而透视全球CRO行业发展我们可以看出,多数巨头均由成立之初某一块业务,通过对各上下游领域业务拓展或者并购整合,不断打造业务的一体化,提高客户服务能力。



相较于CRO行业,CDMO行业集中度低。类似于医药产业发展格局,在全球医药外包领域,具有代表性的CDMO企业大多位于欧美发达地区,其中,美国Catalent、瑞士Lonza、德国勃林格殷格翰(BI)、荷兰DSM等是行业内的领军企业。


国内目前CDMO整体市场目前集中度也较低,竞争力较强的CDMO企业如凯莱英、合全药业、博腾股份等,市场份额较高,前六大公司占比在22%左右。目前CDMO企业业务范围主要集中在创新药起始原料、规范中间体、仿制药的中间体和原料药生产等领域,部分拥有较强技术创新和工艺优化的CDMO企业已开始将业务产业链拓展至下游的创新药原料药和制剂领域。



全球CDMO企业集中度低,市场竞争激烈,领军企业市占率逐渐下降。据Visionga统计,2015 年,Catalent凭借卓越的操作性能和无菌注射剂技术,占领全球2.7%的市场份额,位列第一,全球TOP5市占率仅为10.6%,与CRO行业相比,CDMO行业市场分散程度高,行业竞争激烈。随着医药生产外包市场需求的不断扩大,以中国、印度为首的亚洲新兴市场国家凭借成本优势迅速发展,使得欧美等高成本区域的CDMO企业市占率逐年下降,CDMO龙头Catalent、Lonza的合计市占率已由2011 年的13.54%下降至2015 年的5.2%。


自1996年MDS Pharma Service 投资设立中国首家从事药物临床研究业务的CRO起,我国CRO行业发展已有20多年。随着我国医疗产业的迅速发展,研发市场需求不断增大。国内的CRO行业从最初利用成本优势承接国外临床前CRO业务订单,到深度介入跨国公司(MNCs)研发产业链,在药物筛选阶段就进入核心供应名单,并在临床试验、样品供应和后续商业化生产上为MNCs持续提供服务。



而纵观国内龙头企业的发展历程,大多数都是以为国外大型药企做订单型CRO起家,依靠项目经验积累和产业链的深入嵌套整合不断发展壮大,目前龙头企业如药明康德等,业务营收中海外仍占据大头。尤其是临床前CRO业务,海外产业转移的趋势更为明显(除安评龙头昭衍新药外),而临床CRO中国内企业承接海外订单的规模仍然偏小。



中国进入后仿制药时代,产业新格局重塑,仿制药高毛利时代结束,促使创新外包爆发。2015年起,国家对于医药行业全产业链的改革政策出台,重塑了行业的整套监管体系。尤其是拥有定价、支付和采购权的超级医保局成立,伴随着一致性评价,2018年4+7带量采购的成功推出正式宣告仿制药原有定价体系和商业模式的终结。


带量采购政策的推出,与美国Hatch-Waxman法案相同之处在于:政策都完善了仿制药的审批流程,加速了审批速度。不同之处在于Hatch-Waxman法案是简化了流程,把更多责任交给了市场。而一致性评价是严格了审批,对存量市场进行了重新洗牌。但配合后续招采政策,得到的结果是相同的:专利过期药高毛利率时代终结,仿制药正式跨入成本加成阶段。企业和资金自然而然的流向创新。



经过近20年的发展,中国企业基本实现了CRO/CDMO全产业链的布局。CDMO行业不断向上游CRO领域延伸,CRO行业也不断向下游拓展,形成“CRO+CMO”一体化运作模式,即在新药发现早期介入,承接各阶段药企研发任务,实现各环节数据精密衔接、工艺流程整体布局,提高服务效率,保障药品质量稳定性、可持续性,增强客户黏性,进入爆发期。



我国虽是一个仿制药大国,但多为低水平重复申报; 另外,创新药的研发和生产也整体处于国际较低水平,究其根本原因是我国医药企业的创新能力不足。


2016年始,国务院先后出台了多层次药品医疗器械制度改革和医药健康产业规划等意见,如《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于促进医药产业健康发展的指导意见》、《健康中国2030 规划纲要》、《十三五国家药品安全规划》、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等,从政策层面和执行层面鼓励研发和创制新药,提出创新驱动,开发合作的指导意见,激发制药企业的创新活力。



2015年以来,国务院、卫计委、食药监局、发改委等持续密集发布医药产业相关政策改革,并在构架政府部门架构改革中推出医保局单位,政策从多个维度推进创新产业升级。


本土创新快速崛起,研发主体、研发方式更加多元化。既有研发市场一体化的传统大型综合药企如恒瑞、丽珠,也有传统企业转型创新药的如亿帆、科伦,或者以融资为主要研发驱动的初创型生物技术公司。研发模式也多元化。


MAH制度实现上市许可与生产许可“分离”,加速商业化订单承接利好CMO。上市许可证只授予药品上市申请人,上市许可持有人可以自行生产,也可以将产品委托给具有条件的生产企业生产。MAH 制度的实施,使得很多药品研发的科研机构和企业专注于新药前期的开发,将一部分非核心的研发、开发过程中用药以及后期商业化生产则会委托给CMO企业去完成。MAH 实施之后,本土的药品研发机构将迸发出极大的CMO需求,有利于我国CMO企业提升订单质量,承接更高级的医药终端产品,从而继续推动中国CMO行业高速发展。



经过近年来行业的高速发展,国内的部分龙头CRO公司已经走过了单纯的订单外包阶段。而随着国内创新快速崛起,对CRO行业服务能力提出了更多的挑战。CRO公司依靠技术创新、合作模式升级,全方位外包服务三发驱动,不断进入打造专业开放的研发赋能平台阶段,CRO行业正在经历从科技到模式的全面升级阶段。


CRO行业拥有全球领先的新药研发平台和丰富的尖端项目经验,处在医药研发科技发展的前沿风口。凭借在新药研发中对行业趋势、新兴技术的深入理解,CRO公司不断强化创新技术在研发中的应用。未来随着数据驱动和技术驱动打破医药健康的数据壁垒,传统的医药研发也必迎来新一轮的创新高峰。例如:


一、人工智能


可以解决深层次结构相关的优化难题,通过不断的强化学习,认知算法的不断升级,利用CRO公司大量积累的药物研发数据、文献,可以有效的加快研发速度,提高研发成功率。在药物靶点分析、活性化合物筛选、晶型研发上具有非常大的应用前景。目前药明康德已经通过股权投资介入到人工智能领域,投资公司包括Insilico  Medicine 和Verge Genomics,致力于新药研发、ALS及帕金森患者优化治疗。


二、DNA编码库应用于化合物筛选


DNA编码化合物库合成及筛选技术是当前新药研发的前沿领先科技,企业通过对DNA编码化合物库(DEL)的设计、合成和筛选为核心的技术平台,采用结构多样的分子作为骨架,合成了结构新颖多样,具有优秀的潜在成药性的DNA编码化合物库分子。通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息;重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化,得到新药苗头化合物。例如药明康德在药物发现服务方面,公司充分发挥自身化学合成及化合物筛选的能力,建设了DNA编码化合物库,目前化合物库分子数量超过800亿个。该化合物库有助于加快靶点验证和苗头化合物鉴定,提高新药研发效率并降低成本。



三、自动化实验室搭建


CRO作为服务外包行业是典型的高技术人才密集型行业,人力成本随着行业景气度提升而不断提高。随着技术进步和成本考量,实验室自动化程度也在不断提高,尤其是对于规模化效应较高的医药服务外包行业,自动化的威力将更加巨大。伴随着需求的提升,实验室自动化也正在从检测自动化,不断拓展到基因组学、蛋白质组学研究。目前国内CRO龙头企业如药明康德等,均在不断提高实验室的自动化水平。


四、连续化学技术


对于CMO企业,连续反应贯穿订单从小试、中试到商业化生产,技术难度较高,尤其是对于一些高危化学反应中,该技术可节省反应中的物料转移、实验处理,自动化控制更优,反应稳定性更好且有利于规模化生产。



各种新药研发创新技术的应用,极大的提升了行业的内在价值,未来技术革新有望应用于生物标记物的筛选、基因技术,甚至研发数据云计算平台的搭建,这将重新定义CRO行业的产业价值。CRO龙头企业具有更为敏锐的产业洞察力,更加准确的预测行业的科技发展和新兴研发趋势,能够比单一的研发企业更早进行新科学技术的布局,这一点类似于遍布于全国的链家门店,综合的房市数据是最客观且最具指引性。CRO龙头企业通过规模庞大订单经验的累计,使得对新药研发的热点方向、各种靶点的竞争格局、产业发展的精确趋势、新药研发新技术发展方向总能领先产业进行布局。


CRO公司作为创新研发的行业端口,公司在产业资源禀赋上具优势、对行业发展趋势更为了解,不仅通过合作可以对创新企业进行全方位的辅导,更可以通过项目融资、股权融资的方式绑定具有技术优势的创投企业,补充自身技术、分享创新红利。


未来行业依托平台打造医药需求多领域覆盖,将不仅仅是订单服务型企业,更是绑定了整个新药研发生态。


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